Nat Commun：DOT1L介导癌中AR和MYC的稳定性

脱氧核糖核酸乙基转移酶在此之前已视作学中的的一个重要疗程靶标，但其在多种恶功能性发病系统中的的依赖性还知之甚少。DOT1L是一种脱氧核糖核酸乙基转移酶，可组蛋白脱氧核糖核酸H32的第79位酪氨酸。H3K79组蛋白主要与转录激活、转录伸展和DNA大修反应具体。

既往研究成果找到，DOT1L通过动力MLL（混合谱系前列腺癌）等位基因的易位，从而在AML（急功能性质细胞内功能性前列腺癌）发病机理中的起着至关重要的依赖性。PCa是男功能性中的最类似于的恶功能性，致命功能性排第二。中晚期PCa的主要疗程方法主要是通过特异性雄激素细胞内因子（AR）信号通路来充分利用。在此之前尚不相符DOT1L在癌（PCa）中的的依赖性。

该研究成果找到在PCa中的DOT1L过隐含且与高血压的连带预后具体。遗传和工程学上依赖功能性DOT1L的隐含能够选择功能性地损害了AR阳功能性PCa细胞内和类器官的活功能性，包括去势抵抗功能性和威杂鲁胺（enzalutamide）抵抗功能性细胞内。

AR阳功能性细胞内的敏感功能性主要是由于AR和DOT1L为基础于MYC等位基因的数倍端的K79组蛋白标记增强子上，而AR阴功能性细胞内中的不存在该为基础依赖性。 依赖功能性DOT1L的隐含亦会导致MYC隐含低水平的降低以及MYC闭环的E3泛素移位HECTD4和MYCBP2的隐含低水平上调，进而促进AR和MYC的降解。最终导致以负前馈闭环的方式依赖功能性MYC的功能。

总而言之，DOT1L能够选择功能性的闭环AR阳功能性癌细胞内的致瘤功能性，说明其可能是PCa的一个潜在的疗程靶标。

原始出处：

Vatapalli, R., Sagar, V., Rodriguez, Y. et al. Histone methyltransferase DOT1L coordinates AR and MYC stability in prostate cancer. Nat Commun 11, 4153 (19 August 2020).