肺癌 EGFR 靶向治疗法耐药后处理，看这篇就够了

2009 年，都曾的 IPASS 深入研究首次断言表皮激素介导 (EGFR) 半胱氨酸蛋白激酶诱发剂（TKI）治疗法 EGFR 突变型的癌症是直接的（相比之下放射治疗，吉非替尼将令人满意或丧生危险性降低了 52%）。

基于 IPASS 和后续深入研究，各国读物将「以吉非替尼为代表的 EGFR TKI」合于为 EGFR 突变型 NSCLC 病变的标准三线治疗法。

目同一时间三线的特异性治疗法有同一时间代 EGFR TKI 吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼（里国国产）和二代 EGFR TKI -HT替尼。

但无论是同一时间代还是二代，里位适用时间分之一一年后，癌症仅仅会再次令人满意，称之为则否MRSA。

EGFR TKI 主导作用机制是什么？

EGFR 突变设于人类 7 号DNA短臂上，其突变序列总共值得注意 28 个位点，, 其里从第 18 到第 21 位点为突变型高发地区，分之一 90% 的突变型为 19 位点缺失和 21 位点点突变型。

EGFR TKI 通过与蛋白内半胱氨酸蛋白激酶结构域上 ATP 残基针对性转化，选择性、功能性诱发与 EGFR 方面的半胱氨酸蛋白激酶活性及一氧化氮过程，进而诱发 EGFR 下游的回波传导，慢速蛋白凋亡、拮抗血管生成、诱发转回、抑制生长。

为什么会MRSA？

二次突变型

则否MRSA 60% 的原因是 EGFR 突变时有发生了二次突变型——EGFR 20 号位点时有发生 T790M 突变型，即 790 残基上的苏氨酸（Threonine）被肉碱 (Methionine) 取代。

在时有发生 T790M 突变型同一时间，790 残基的苏氨酸残基合于设于半胱氨酸蛋白激酶的还原地区疏水的 ATP 转化盒子里，EGFR TKI 主要是对这种亲脂性盒子进行选择性转化，从而抑制 ATP 的转化。

但是时有发生 T790M 突变型后，790 残基上引进一条小得多的侧链（肉碱），构成内部空间位阻，使 EGFR-TKI 没有与盒子可惜转化，从而时有发生MRSA。

一个大激活

HER2 和 MET 扩充是另一重要的一个大激活MRSA途径，分之一%则否MRSA的 20% 约莫。

MET 和 HER2 突变扩充在没治疗法的 NSCLC 总很少听闻，但是在对 TKI 则否MRSA的蛋白里发掘出有部分蛋白发挥作用。

其他

目同一时间发掘出的还有许多其他MRSA机制，如上皮蛋白向间质蛋白再生，非小蛋白癌症向小蛋白癌症再生，PIK3CA 突变突变型，BRAF 突变突变型等情形都不太可能造成了则否MRSA。其时有发生数目如图：

MRSA后怎么办？

截至目同一时间，仅有一种本品授予多个国家批准股票及多家权威读物授权用做经 EGFR-TKI 治疗法败北后病情令人满意的 T790M 突变型阳性 NSCLC——奥希替尼。

它是第三代吗啡、不可逆的功能性 EGFR 突变型诱发剂，是里国首个获批的用做 EGFR T790M 突变型阳性的局部晚期或转回性非小蛋白癌症的本品。

奥希替尼的成功主要基于一项 AURA 的深入研究，AURA 深入研究从 1 期深入研究到 3 期深入研究均显示了奥希替尼相比之下放射治疗的显著优势。

在 3 期深入研究里，419 名经 EGFR-TKI 治疗法、携带 EGFR T790M 阳性突变型的 NSCLC 病变，对比奥希替尼与含铌双药放射治疗建议的直接性和安全性。

结果显示，与放射治疗相比，奥希替尼三组病变（n = 279）的无令人满意生存期（Progression-free survival ，PFS）更少（10.1 vs 4.4 个月初）、客观纾缓率（Overall response rate，ORR）较好（71% vs 31%）、里位纾缓持续时间（Duration of response ，DoR）也更少（9.7 vs 4.1 个月初）。

在安全性方面，奥希替尼三组最少听闻的不良反应为过敏（29%）和皮疹（28%）；放射治疗三组最少听闻为羞耻（47%）及食欲减退（32%）。

关于奥希替尼在 AURA 系列深入研究里授予的所有成果听闻下表：

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奥希替尼最直接的是针对 T790M 突变型病变，同一时间文说明 T790M 突变型%MRSA病变的一大半。

但MRSA也不太可能发挥作用其他原因，比如 MET 或者 HER2 突变扩充而造成了的MRSA，奥希替尼效用并坏，亦然不太可能还不如放射治疗，所以不引荐盲试，

NCCN 和 ESMO 读物建议：三线特异性治疗法时有发生MRSA后，可适用气泡活检检测 T790M 突变型情形。

治疗法程序里引荐如下：

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写在就此

随着大分子生物学深入研究技术的提高及深入研究的全面性，NSCLC 病变MRSA的大分子机制也越发直观以致于人们所了解。

除了取得广泛授权的奥希替尼都有，尚有很多制药在研发或临床深入研究里：已经在韩国股票但没取得其他国家授权的 Olmutinib；里国全方位研发正处于 3 期深入研究的艾维替尼、Rociletinib、Nazartinib、AC0010 等制药。

校对： 王小金